Thèse - Locked Nucleic Acid nanovectorisés pour la répression de l’activité de microARNs impliqués dans la radiorésistance des cellules de glioblastome

The December 16, 2013

14h30, Amphi Germain, Faculté de Pharmacie

Directeur de Thèse : Dr Emmanuel GARCION

résumé:

Le glioblastome est la tumeur maligne primaire du cerveau la plus courante et la plus agressive chez l'homme. Son traitement conventionnel est palliatif et l’apparition de récidives est systématique. Dans le but de développer des thérapies innovantes basées sur le ciblage de nouvelles entités tumorales à l’aide de nanovecteur de médicaments, deux cibles ont été investiguées : le marqueur de radiorésistance AC133 et les onco-microARN. En utilisant des cellules de glioblastomes issues de patients, nous avons démontré que leur expansion in vitro à une pO₂ non-physiologique (21%) altère leur agressivité tumorale in vivo et l’expression originelle d’AC133, au contraire d’une pO₂ physiologique (3%) soulignant qu’AC133 est un marqueur précoce de non exposition à des pO₂ élevées. Nous identifions par ailleurs un rôle pour AC133 dans l’endocytose du récepteur de la transferrine et son partenariat avec le métabolisme du fer. Enfin nous avons développé et caractérisé des immunonanoparticules capables de véhiculer des chimiothérapies ou des radiopharmaceutiques vers cet épitope fonctionnel. Dans un second axe de recherche, en parallèle d’établir le miRnome humain en réponse à l’action d’une radiothérapie, des nanocapsules lipidiques biomimétiques présentant à leur surface des peptides de papillomavirus et capables de se complexer avec des acides nucléiques antagonistes de microARN ont été développées et évaluées, démontrant leur intérêt en synergie d’une radiothérapie. Collectivement et en amont d’expérimentation in vivo en cours, ces résultats soulignent la pertinence d’appliquer de nouvelles nanomédecines ciblées pour le contournement de la radiorésistance dans le glioblastome.

 

mots clés: glioblastome - cellules cancéreuses de type souche - hypoxie - métabolisme du fer - transferrine - microARNs - radiothérapies - locked nucleic acid - nanomédecine - nanoparticules - peptide - anticorps