Sensibilisation des glioblastomes au témozolomide par des siRNA transportés par des nanocapsules lipidiques

The November 14, 2014

Directeur de Thèse : Pr Fréderic LAGARCE

Résumé:

L’objectif de cette thèse était de sensibiliser les glioblastomes (GBMs) au témozolomide (TMZ) grâce à des siRNA transportés par des nanocapsules lipidiques transacylées au chitosan.

La première partie de notre travail a été consacrée à la conception d’un vecteur cationique capable de fixer à sa surface des siRNA par attraction électrostatique. En effet, nous avons produit des  nanocapsules lipidiques par le procédé d’inversion de phase, qui ont subi une modification de leur surface par greffage d’un polymère cationique (chitosan) grâce à la réaction de transacylation. Après caractérisation physico-chimique, détermination de la capacité de fixation des siRNA et de la concentration non toxique du vecteur. Nous avons ciblé l’EGFR dans des cellules issues de GBM humain par un siRNA spécifique afin d’évaluer l’effet de la réduction de sa production sur la sensibilité de ces cellules au TMZ. Les résultats ont montré l’effet bénéfique du ciblage de l’EGFR sur la sensibilité cellulaire au TMZ. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons souhaité combiner l’effet des siRNA anti- EGFR, Galectine-1 et MGMT afin d’augmenter l’effet du TMZ par rapport à l’utilisation des siRNA séparément. Les résultats obtenus ont montré l’efficacité de la combinaison des siRNA deux à deux sur la production des protéines cibles et sur la sensibilité des cellules tumorales au TMZ. La troisième partie de ce travail a été consacrée à l’évaluation de l’efficacité de cette stratégie in vivo sur un modèle de tumeur implanté dans le cerveau de souris immunodéprimées. Les résultats obtenus sont très prometteurs et montrent l’efficacité de notre stratégie in vivo.

 Mots clés

Glioblastomes, témozolomide,nanocapsules, transacylation, chitosan, siRNA