Nano-vectorisation de siRNA via des nanocapsules lipidiques: contournement de la résistance du mélanome aux chimiothérapies conventionnelles

The November 25, 2014

directrice de Thèse : Pr. Catherine PASSIRANI

 Résumé:

Le mélanome métastatique reste à l’heure actuelle une pathologie dramatique avec une survie moyenne de 13 mois après diagnostic, démontrant l’échec des chimiothérapies. Ces travaux de thèse ont pour but de développer une stratégie alternative utilisant les siRNA (petits ARN interférents) encapsulés au sein de nanocapsules lipidiques (LNC) pour une injection intraveineuse. Les premiers travaux ont porté sur le développement et l’amélioration du procédé de formulation des LNC chargées en siRNA. Les résultats ont permis une encapsulation à hauteur de 35%, une stabilité prolongée supérieure à 3 mois et une efficacité d’extinction du gène cible dans les cellules de mélanome. La deuxième partie de la thèse s’est orientée sur les stratégies de ciblage du mélanome après administration systémique. Différentes modifications de surface des LNC à l’aide de polyéthylène glycol (PEG) et d’Affitins (peptide d’affinité) ont été mises au point. La biodistribution sur des animaux « sains » ou des animaux greffés en sous-cutanés (mélanome humain) a révélé des comportements distincts en fonction des recouvrements utilisés. Les formes pegylées ont montré une accumulation préférentielle au site tumoral en comparaison avec les formes non modifiées ou modifiées avec les Affitins. Dans une troisième partie, des études d’efficacité anti-tumorale ont été réalisées avec un siRNA ciblant la protéine Bcl-2 ou la sous unité alpha 1 de la pompe Na/K ATPase. Une réduction du volume tumoral de 25% est observée avec les LNC siRNA Bcl-2. Par ailleurs, l’association de nouvelles chimiothérapies, les ferrocifènes, et des siRNA Bcl-2, montrent grâce à leur co-encapsulation au sein des LNC, des effets prometteurs. Ces travaux démontrent ainsi la capacité des LNC à délivrer des siRNA  par voie intraveineuse dans de nouvelles stratégies de ciblage du mélanome.

Mots-Clés : Nanomédecines, thérapie génique, mélanome, ciblage, PEG.

 

 

 

 

mots-clés : nanomédecines, thérapie génique, mélanome, ciblage, PEG