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Micro et Nanomédecines Translationnelles

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    Soutenance de Thèse de Delphine SEHEDIC

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    Développement de nouveaux vecteurs de radiothérapie interne pour le ciblage des cellules cancéreuses de type souche dans le glioblastome

    3rd December 2014

    Directeur de Thèse: Dr. Emmanuel GARCION

    Résumé:

    Le glioblastome est la forme la plus commune et la plus mortelle de tumeur cérébrale chez l’adulte. La prise en charge thérapeutique conventionnellede ce cancer consiste en une exérèse chirurgicale de la tumeur suivie d’une radiothérapie et d’une chimiothérapie par témozolomide (Temodal®). En dépit de ces traitements pourtant agressifs, la plupart des patients rechutent et leur survie n’excède généralement pas 15 mois.

    Plusieurs études ont été menées afin de comprendre les mécanismes qui conduisent à une résistance de la tumeur vis-à-vis de ces traitements, qu’ils soient de chimiothérapie ou de radiothérapie. Récemment, un contingent cellulaire appelé cellule cancéreuse de type souche (Cancer stem-like cells CSLC) a été mis en évidence. Son implication dans les phénomènes de radiorésistance a été établie, les CSLC sont notamment la capacité d’activer des mécanismes de réparation de l’ADN ou des voies de signalisation qui entravent l’efficacité de la radiothérapie.

    L’objectif de cette thèse a été de développer un nanovecteur capable de cibler ces CSLCs afin de concentrer l’efficacité de la radiothérapie au niveau des cellules radiorésistantes et notamment des cellules CXCR4-positives impliquées la prolifération, la migration cellulaire et la résistance à l’apoptose. Pour cela, nous avons développé des nanocapsules lipidiques (LNC) contenant du rhénium-188 (188Re), un émetteur bêta -, et fonctionnalisées au moyen d’un anticorps bloquant (12G5) dirigé contre le récepteur à chimiokine CXCR4. L’efficacité de cet objet a été testée dans un modèle orthotopique de glioblastome humain chez la souris SCID et nous avons montré que d’une part, les LNCs contenant du 188Re conférent un avantage de survie et d’autre part, les souris traitées avec les LNC-188Re couplées au 12G5 présentent les meilleures médianes de survie, près de deux fois supérieures à celles des groupes contrôles. Des analyses immuno-histochimiques ont été réalisées afin de comprendre les réponses cellulaires à cette irradiation.

    En parallèle de ce travail, nous avons conçu un autre nanovecteur contenant de la rapamycine, un inhibiteur de la voie PI3K/Akt/mTOR impliquée dans la radiorésistance et seulement soluble dans des solvants organiques. L’efficacité de ce vecteur à rendre biodisponible au niveau cellulaire la rapamycine et à bloquer la voie mTOR a été validée in vitro. Son activité antitumorale propre et son rôle en tant que radiosensibilisant ont de plus été caractérisés en amont d’investigations précliniques.

    En conclusion, cette thèse a permis de développer un outil de radiothérapie interne dans le cadre d’une thérapie ciblée dans le glioblastome. Nous avons pour la première fois montré que des LNC-188Re couplées à un anticorps présentent un intérêt dans le traitement du glioblastome.